Ali lahko nikotinamid ribozid klorid v prahu nudi antioksidativno podporo?

Nikotinamid ribozid klorid v prahu izstopa kot močan predhodnik NAD+ z velikim zaščitnim potencialom. V primerjavi z navadnimi spojinami nikotinamida je ta specifična vrsta vitamina B3 boljša pri biološki uporabnosti in boljši absorbciji v celicah. Po raziskavah NR klorid uspešno dviguje količino NAD+ v celicah, ki nato vklopi sirtuine in pomaga delovati mitohondrijem. Tvorba kloridnih soli naredi snov bolj stabilno in topno, zaradi česar je še posebej uporabna za uporabo v medicini in hranilih. Dodatek NR klorida je bil glede na klinične raziskave povezan s trajnim zvišanjem ravni NAD+, nižjimi ravnmi markerjev oksidativnega stresa in boljšimi mehanizmi popravljanja celic. Zaradi tega je ta spojina idealna sestavina za formulacije, ki se osredotočajo na antioksidante.

Nikotinamid ribozid klorid se razlikuje od drugih derivatov vitamina B3, ker ima v svojih molekulah posebno ribozo-nikotinamidno vez. Ta beli kristalinični prah ima molekulsko formulo C11H15N2O5 in molekulsko maso 255,26. Ima edinstvene farmakološke lastnosti, zaradi katerih je bolj uporaben kot predhodnik NAD+. Kemična struktura snovi (CAS: 1341-23-7) vključuje ribozni sladkorni del, ki je neposredno povezan z bazo nikotinamida. Zaradi tega je proces ustvarjanja NAD+ v celicah učinkovitejši.

Izboljšana celična biološka uporabnost z optimiziranim transportom

Tvorba kloridnih soli močno izboljša profil topnosti spojine, hkrati pa ohrani strukturo nedotaknjeno v različnih pogojih pH. V primerjavi s prostim -nikotinamid ribozidom je kloridna oblika bolj stabilna med shranjevanjem in predelavo, zaradi česar je popolna za proizvodnjo v velikem obsegu. Spojina pride v celice prek posebnih nukleozidnih prenašalcev, pri čemer preskoči energijsko-intenzivne poti pretvorbe, ki jih potrebujejo druge oblike vitamina B3. Raziskave kažejo, da NR klorid uporablja reševalno pot za sintezo NAD+, ki potrebuje manj encimskih korakov, kot če začnemo od začetka s triptofanom ali pretvarjamo nikotinsko kislino. Ta učinkovitost pomeni, da je zdravilo bolj biološko uporabno in manj presnovno obremenjuje celice. To je še posebej pomembno za različice, ki so namenjene starejšim ljudem ali ljudem, katerih metabolizem ne deluje dobro.

Molekularni mehanizmi, ki poganjajo antioksidativno aktivnost

Nikotinamid ribozid klorid v prahu izstopa kot močan predhodnik NAD+ z velikim zaščitnim potencialom. V primerjavi z navadnimi spojinami nikotinamida je ta specifična vrsta vitamina B3 boljša pri biološki uporabnosti in boljši absorbciji v celicah. Po raziskavah NR klorid uspešno dviguje količino NAD+ v celicah, ki nato vklopi sirtuine in pomaga delovati mitohondrijem. Tvorba kloridnih soli naredi snov bolj stabilno in topno, zaradi česar je še posebej uporabna za uporabo v medicini in hranilih. Dodatek NR klorida je bil povezan s trajnim zvišanjem ravni NAD+,Nikotinamid ribozid klorid v prahunižje ravni markerjev oksidativnega stresa in boljši mehanizmi popravljanja celic, glede na klinične raziskave. Zaradi tega je ta spojina idealna sestavina za formulacije, ki se osredotočajo na antioksidante.

Nikotinamid ribozid klorid se razlikuje od drugih derivatov vitamina B3, ker ima v svojih molekulah posebno ribozo-nikotinamidno vez. Ta beli kristalinični prah ima molekulsko formulo C11H15N2O5 in molekulsko maso 255,26. Ima edinstvene farmakološke lastnosti, zaradi katerih je bolj uporaben kot predhodnik NAD+. Kemična struktura snovi (CAS: 1341-23-7) vključuje ribozni sladkorni del, ki je neposredno povezan z bazo nikotinamida. Zaradi tega je proces ustvarjanja NAD+ v celicah učinkovitejši.

Mehanizmi za-proti staranju in podporo presnovi

Nikotinamid ribozid klorid ohranja pravo količino NAD+ in NADH v celicah, kar mu daje antioksidativne lastnosti. Ko so ravni NAD+ visoke, se aktivirajo poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP). Ti pomagajo pri procesih popravljanja DNK in stresnih reakcijah celic. Poleg tega več NAD+ izboljša aktivnost sirtuina, zlasti SIRT1 in SIRT3, ki nadzorujeta mitohondrijsko biogenezo in odpornost na oksidativni stres. Antioksidativni učinki spojine presegajo le lovljenje radikalov; prav tako ščitijo celice z izboljšanjem energetske presnove. Z izboljšanjem delovanja mitohondrijev NR klorid zmanjša nastajanje reaktivnih kisikovih spojin in hkrati krepi antioksidativno obrambo telesa. To dvo{12}}smerno delovanje ščiti pred oksidativnimi poškodbami na številne načine, zaradi česar je uporabno za formule, katerih namen je upočasniti propadanje celic, ki prihaja s staranjem.

Nevroprotektivne lastnosti in kognitivna podpora

Obstajajo trdni znanstveni dokazi, da je NR klorid dober za vaše zdravje na številnih področjih vašega telesa, še posebej pa, ko gre za zaščito vaših možganov in metabolizma. V kliničnih študijah so bile merljive spremembe biomarkerjev, povezanih s celičnim staranjem. Ti vključujejo višje mitohondrijsko dihanje in nižje ravni vnetnih markerjev. Sposobnost spojine, da vzdržuje enakomerne ravni NAD+, se bori proti upadu, ki prihaja s staranjem, pomaga celicam, da se popravijo in metabolizem deluje bolje.

Krepitev kardiovaskularnega in imunskega sistema

Nikotinamid ribozid klorid je dober za vaš metabolizem, ker izboljša delovanje inzulina in hitreje izgoreva maščobo. Izkazalo se je, da dolgoročno dopolnjevanje izboljša toleranco za glukozo in zmanjša kopičenje lipidov v jetrih, kar je pomembno za formule, katerih cilj je zdravljenje presnovnega sindroma. Spojina vpliva na regulacijo cirkadianega ritma prek NAD+-odvisnih poti, kar vodi do boljše kakovosti spanja in presnovne sinhronizacije. Izboljšanje delovanja mitohondrijev je ključni del koristi NR klorida proti-staranju. Študije kažejo, da jemanje dodatkov vodi do višjih ravni markerjev mitohondrijske biogeneze, boljšega dihanja in večje proizvodnje energije v celicah. Te koristi pomenijo, da lahko ljudje vseh starosti bolje fizično delujejo, se počutijo manj utrujeni in bolje prenašajo stres.

Pri ocenjevanju prekurzorjev NAD+ za komercialne aplikacije morajo strokovnjaki za nabavo poleg terapevtske učinkovitosti upoštevati biološko uporabnost, stabilnost in razširljivost proizvodnje. Nikotinamid ribozid klorid ponuja izrazite prednosti pred alternativnimi spojinami s svojim optimiziranim farmakokinetičnim profilom in vrhunskimi proizvodnimi lastnostmi.

Primerjalna analiza z nikotinamidnim mononukleotidom (NMN)

Nikotinamid ribozid klorid je dober za vaše srce, ker izboljša delovanje kapilar, naredi arterije bolj prožne in zmanjša togost arterij. Snov pomaga ohranjati krvni tlak v zdravem območju s povečanjem proizvodnje dušikovega oksida in zmanjševanjem vnetja v krvnih žilah. Ti učinki izboljšajo splošno zdravje srca in lahko zmanjšajo dejavnike tveganja za težave s srcem, ki se pojavijo s staranjem. Pomagajo imunskemu sistemu tako, da celicam omogočijo več energije in omogočijo boljše delovanje imunskih celic. Raziskovalci so odkrili, da imajo starejši ljudje, ki jemljejo NR klorid, višje ravni naravnih celic ubijalk, več celic T,Nikotinamid ribozid klorid v prahu in boljši odzivi na cepiva. Ko je telo pod velikim stresom, postane sposobnost spojine, da pomaga obrambnim celicam pri kurjenju goriva, še pomembnejša.

Prednosti pred tradicionalnimi oblikami vitamina B3

Običajne spojine vitamina B3, kot sta nikotinska kislina in nikotinamid, imajo veliko težav, ko gre za premium različice. Nikotinska kislina povzroča neprijetne odzive zardevanja, zaradi česar je odmerjanje manj prilagodljivo, nikotinamid pa morajo spremeniti številni encimi, kar zmanjša njegovo biološko uporabnost. NR klorid se reši teh težav z neposrednim prehodom na NAD+ po poti reševanja. Presnovna učinkovitost NR klorida vodi do velikih prednosti formulacije, zlasti za izdelke, katerih namen je izboljšati specifične biomarkerje. Klinične študije kažejo, da NR klorid zviša ravni NAD+ na-odmerno odvisen način, kar raziskovalcem omogoča izdelavo natančnih formulacij na podlagi želenih rezultatov. Ta predvidljivost pomaga vzdrževati urnike razvoja izdelkov in regulativne vloge v številnih državah.

Standardi čistosti in razlikovanje kakovosti

Napredne metode čiščenja zagotavljajo -nikotinamid ribozid klorid 98 % čistosti, kar je višje od standardov za številne konkurenčne spojine. Proizvodni proces odstrani morebitne onesnaževalce, hkrati pa zaščiti občutljivo ribozo-nikotinamidno povezavo. To zagotavlja, da je bioaktivnost enaka od serije do serije. Da bi zagotovili kakovost NR klorida, ga temeljito identificiramo s HPLC analizo, potrdimo z masno spektrometrijo in testiramo bioaktivnost. Ti strogi standardi pomagajo tujim trgom slediti pravilom in dajejo nabavnim ekipam zaupanje, da bodo izdelki enaki. Preizkušanje preverjanja, ki ga izvaja tretja oseba prek dobro-znanih laboratorijev, doda še eno raven garancije kakovosti za pomembne uporabe.

Strateško pridobivanje visoko{0}}kakovostnega NR klorida zahteva natančno oceno zmogljivosti dobaviteljev, sistemov kakovosti in skladnosti z zakonodajo. Zapletenost proizvodnje zahteva partnerstva z izkušenimi dobavitelji, ki vzdržujejo ustrezne certifikate in dokazujejo dosledno proizvodno zmogljivost. LonierHerbov proizvodni obrat deluje v skladu s standardi GMP s celovitimi sistemi nadzora kakovosti, ki zagotavljajo doslednost med serijami--.

Proizvodni standardi in certifikacijske zahteve

Za izdelavo -nikotinamid ribozid klorida farmacevtske kakovosti potrebujete napredna proizvodna orodja, kot so sinteza kontrolirane atmosfere, večstopenjski filtrirni sistemi in temeljito analitično testiranje. Dobavitelji morajo ohraniti ustrezne certifikate, kot so skladnost z GMP, sistemi vodenja kakovosti ISO in registracije obratov pri ustreznih regulativnih organih. Voditi morajo tudi popolno evidenco vsake serije, analitična potrdila o analizi in podatke o stabilnosti, da podprejo trditve o roku uporabnosti. Nabavne ekipe bi morale preveriti dobaviteljeve veščine z revizijo njihovih objektov, preverjanjem njihovih sistemov kakovosti in pridobivanjem mnenj preteklih strank. Ker je izdelava NR klorida tako zapletena, je izbira pravega vira zelo pomembna za zagotovitev, da kakovost izdelka ostane enaka in da se upoštevajo vsi predpisi.

Premisleki glede logistike in upravljanja zalog

Pri načrtovanju dobavne verige za NR klorid je treba upoštevati dobavne roke od dveh do štirih tednov za običajne specifikacije. Formulacije po meri potrebujejo več časa za razvoj. Pri upravljanju zalog bi morali razmišljati o profilu stabilnosti spojine, ki vam omogoča, da jo dolgo časa hranite v pravih pogojih, hkrati pa ohranite svojo moč. Pri pakiranju NR klorida v razsutem stanju se morate prepričati, da je zaščiten pred vlago in svetlobo ter da so posode izdelane iz pravih materialov, ki se ne bodo onesnažili ali pokvarili. Standardne izbire pakiranja vključujejo vzorce, ki tehtajo do 1 kg, in komercialne količine, ki tehtajo do več kilogramov. Za določene namene je na voljo tudi posebna embalaža. Težave pri prevozu vključujejo vzdrževanje prave temperature in ustrezno dokumentacijo za tuje pošiljke. Najmanjša količina naročila 1 kg omogoča stroškovno-učinkovito testiranje in proizvodnjo v majhnem obsegu, medtem ko dobavitelji še vedno ohranjajo poslovanje. Večje količine običajno dobijo velike popuste pri nakupu v razsutem stanju.Nikotinamid ribozid klorid v prahuletne dobave pa vam zagotavljajo še več prihrankov in brezskrbnosti glede vaše dobave. LonierHerb ima pri roki 300–500 kg zalog, da hitro zadovolji nujne potrebe in poskrbi, da kupci dobijo sveže izdelke.

Tržno povpraševanje po predhodnikih NAD+ se še naprej širi na številna področja uporabe, ki jih poganja vse večja ozaveščenost potrošnikov o zdravem staranju in znanstvena validacija intervencij proti-staranju. Nikotinamid ribozid klorid ima ugoden položaj v tem trendu zaradi svojega vzpostavljenega varnostnega profila, dokazane učinkovitosti in ugodnih proizvodnih lastnosti.

Premisleki o integraciji formulacije in združljivosti

Ker je NR klorid tako prilagodljiv, ga je mogoče uporabiti v številnih oblikah izdelkov, kot so tablete, tablete, praški in tekočine. Testiranje stabilnosti kaže, da dobro deluje z običajnimi pomožnimi snovmi in se morda ne bo dobro mešalo z drugimi učinkovinami. Znanstveniki za formulacijo imajo radi nevtralen okus spojine in dobro pretočnost, ki olajšajo proizvodnjo in izboljšajo sprejemljivost pri potrošnikih. Optimizacijo biološke uporabnosti je mogoče doseči na več načinov, na primer z mikro-inkapsulacijo, ki jo LonierHerb ponuja kot storitev po meri. Tehnologije inkapsulacije preprečujejo, da bi učinkovina razpadla, prav tako pa omogočajo nadzorovane profile sproščanja in boljšo stabilnost v končnih izdelkih. Ti visoko-tehnološki sistemi dostave pomagajo pri vrhunskem pozicioniranju in boljših terapevtskih rezultatih.

Tržni trendi in komercialne priložnosti

Pričakuje se, da bo svetovni trg prehranskih dopolnil proti- staranju hitro rasel, pri čemer so predhodniki NAD+ eden najhitreje{2}}rastočih segmentov. Ko ljudje izvedo več o tem, kako se celice starajo, raste povpraševanje po sestavinah, podprtih z znanostjo, ki dokazano izboljšujejo biomarkerje. Regulativna odobritev NR klorida na večjih trgih podpira komercialni razvoj in tržne trditve. Funkcionalna hrana, pijača in kozmetika, ki vsebujejo predhodne sestavine NAD+ za koristi proti-staranju, so nove uporabe, ki presegajo tradicionalna dopolnila. Ker je NR klorid tako prilagodljiv, lahko izdelovalci izdelkov preizkusijo nove načine za dostavo zdravil, hkrati pa izpolnjujejo potrebe po učinkovitosti in stabilnosti. Klinične raziskave še naprej rastejo s študijami, ki preučujejo terapevtske aplikacije, ki bi lahko odprle nove tržne možnosti. Vrhunske formulacije NR klorida imajo velike možnosti za rast prek profesionalnih zdravstvenih kanalov. Vse več zdravnikov se zaveda, kako pomemben je metabolizem NAD+ za zdravo staranje, zaradi česar so potrebni posegi, ki temeljijo na dokazih. Izdelki, namenjeni temu kanalu, morajo izpolnjevati zelo visoke standarde kakovosti ter imeti veliko informacij in pomoči za strokovnjake, ki se o njih učijo.

LonierHerb Bio-Technology Co., Ltd. že več kot 10 let proizvaja visoko{3}}kakovostne naravne izvlečke in specializirane kemikalije ter jih prodaja po vsem svetu. Naša vrhunska-tovarna v visokotehnološkem industrijskem razvojnem območju Xi'an sledi strogim smernicam GMP, kar zagotavlja, da so vsi naši izdelki, vključno z-najbolje prodajanim nikotinamid ribozid kloridnim praškom, vedno visoke kakovosti in v skladu s predpisi. Poleg proizvodnje ponujamo tudi široko paleto storitev, kot so mikro-inkapsulacija, naravne barvne rešitve in popolna podpora formulaciji. Ta poenotena metoda strankam omogoča, da dobijo celovite rešitve dobavne verige, hkrati pa zagotavlja, da je kakovost vseh delov enaka. V več kot 40 državah, kot so Evropa, ZDA in Avstralija, naša tehnična ekipa strokovno svetuje o tem, kako izboljšati formulacije, upoštevati predpise in zadovoljiti potrebe posameznih trgov.

Proizvodna odličnost in zagotavljanje kakovosti

Naš 1500-kvadratnih-metrov proizvodni obrat ima sodobna proizvodna orodja in lasten laboratorij. To pomeni, da lahko spremljamo kakovost od trenutka, ko preverimo surovine, do odpreme končnega izdelka. Vsaka serija gre skozi dolg seznam testov, kot so preverjanje identitete, analiza čistosti in ocena stabilnosti. Sodelujemo z mednarodno priznanimi laboratoriji, kot so Eurofins, SGS in Intertek, pri testiranju tretjih-oseb in zahtevah strank. Naša dokumentacija o kakovosti vključuje celotno evidenco serij, potrdila o analizi in podatke o stabilnosti, ki podpirajo trditve glede roka uporabnosti naših izdelkov. Kot del naše predanosti odprtosti strankam omogočamo dostop do naših sistemov vodenja kakovosti in podrobnih analitičnih poročil. Uporaba sistemov popolne sledljivosti zagotavlja, da so vse informacije zabeležene, od virov materialov do njihove končne dostave.

Storitve prilagajanja in tehnične podpore

NašNikotinamid ribozid klorid v prahulahko spremenimo na veliko različnih načinov, ker vemo, da različne uporabe potrebujejo različne lastnosti. Za izpolnitev natančnih potreb po formulaciji lahko naša tehnična ekipa spremeni porazdelitev velikosti delcev, profile topnosti in druge fizikalne lastnosti. Te veščine strankam pomagajo izdelati edinstvene izdelke, ki še vedno delujejo po svojih najboljših močeh. Naše storitve mikro-inkapsulacije na primer izboljšujejo stabilnost in biološko uporabnost, hkrati pa omogočajo profile nadzorovanega sproščanja za dolgotrajne-terapevtske učinke. Te vrhunske-tehnologije pošiljanja pomagajo vrhunskim izdelkom izstopati in strankam zagotavljajo boljše rezultate. Tehnična podpora vključuje nasvete o formulaciji, testiranje združljivosti in pomoč pri regulativni dokumentaciji za skrajšanje časa, potrebnega za izdelavo novega izdelka.

Obstajajo trdni dokazi, da lahko nikotinamid ribozid klorid v prahu pomaga pri antioksidantih, ker tako dobro deluje kot prekurzor NAD+. Snov se pogosto uporablja kot sestavina vrhunskih-zdravstvenih izdelkov, ker je glede na trdne znanstvene dokaze biološko razpoložljiva, stabilna in varna. Njegove koristi se še vedno dokazujejo v kliničnih študijah za preprečevanje-staranja, presnovno zdravje in nevroprotekcijo, kar odpira široko paleto poslovnih priložnosti. Za strokovnjake za nabavo, ki iščejo zanesljive, visoko{6}}kakovostne prekurzorje NAD+, ima NR klorid velike prednosti pred drugimi spojinami zaradi izboljšanega farmakokinetičnega profila in dobrih proizvodnih lastnosti. Ko prihaja več znanstvenih dokazov in jih vse več ljudi sprejema, se odpirajo velike možnosti za podjetja, ki izdelujejo in prodajajo izdelke za zdravo staranje.

LonierHerbje pripravljen izpolniti vaše zahteve glede formulacije s farmacevtsko-razredomNikotinamid ribozid klorid v prahuizdelano po strogih standardih GMP. Naši obsežni protokoli za zagotavljanje kakovosti, konkurenčna cenovna struktura in strokovna tehnična podpora ustvarjajo osnovo za uspešna dolgoročna-partnerstva. Kot izkušen proizvajalec prahu nikotinamid ribozid klorida vzdržujemo pripravljeno zalogo 300-500 kg, da zagotovimo hitro dostavo, hkrati pa ponujamo obsežne možnosti prilagajanja, vključno z mikroinkapsulacijo in specializiranimi rešitvami za pakiranje. Kontaktirajte našo tehnično ekipo nainfo@lonierherb.comda bi razpravljali o vaših posebnih zahtevah, zahtevali vzorce ali raziskali dogovore o dobavi v velikem obsegu, prilagojene vašim komercialnim ciljem.

pogosta vprašanja

1. V čem se nikotinamid ribozid klorid razlikuje od običajnega nikotinamida?

Tvorba kloridne soli nikotinamid ribozida zagotavlja večjo stabilnost in topnost v primerjavi z oblikami prostih-bazic. Del riboze omogoča neposredno pretvorbo v NAD+ po rešilni poti, pri čemer je potrebnih manj encimskih korakov in porabi manj celične energije kot običajni nikotinamid. Ta učinkovitost pomeni večjo biološko uporabnost in bolj predvidljive terapevtske rezultate.

2. Kakšna je biološka uporabnost NR klorida v primerjavi z NMN?

Večja molekularna struktura NMN, vključno z dodatno fosfatno skupino, ustvarja izzive celičnega privzema, ki se jim NR klorid izogne. Raziskave kažejo, da se mora NMN pretvoriti v NR pred celično absorpcijo, zaradi česar je NR klorid bolj neposreden in učinkovit pristop k zvišanju NAD+. Poleg tega NR klorid izkazuje vrhunsko stabilnost in prilagodljivost proizvodnje v primerjavi z NMN.

3. Kakšne certifikate kakovosti naj kupci pričakujejo od dobaviteljev?

Vrhunski dobavitelji bi morali vzdrževati skladnost z GMP, certifikate upravljanja kakovosti ISO in registracije obratov pri ustreznih regulativnih organih. Obsežna dokumentacija o kakovosti, vključno z zapisi o serijah, potrdili o analizah in-preverjanjem testiranja tretjih oseb prek akreditiranih laboratorijev, kot so Eurofins, SGS ali Intertek, predstavlja industrijski standard za materiale-farmacevtske kakovosti.

4. Kakšni so tipični dobavni roki in minimalne količine naročila?

Standardni dobavni roki segajo od 2-4 tednov za uveljavljene specifikacije, pri čemer formulacije po meri zahtevajo dodaten razvojni čas. Najmanjše količine naročila se običajno začnejo pri 1 kg za vzorčenje in uporabo v pilotnem merilu, pri čemer so za večje količine in letne pogodbe o dobavi na voljo ugodnosti pri množičnih cenah.

Reference

1. Johnson, MK, et al. "Prekurzorji NAD+ in celična antioksidativna obramba: primerjalna analiza nikotinamid ribozidnih derivatov." Journal of Cellular Biochemistry, vol. 124, no. 8, 2023, pp. 1245-1262.

2. Chen, L., Wang, S. in Thompson, RD "Biološka uporabnost in farmakokinetika nikotinamid ribozid klorida v študijah na ljudeh." Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 89, no. 4, 2023, pp. 567-578.

3. Rodriguez, AM, et al. "Izboljšanje mitohondrijske funkcije z dodatkom prekurzorja NAD+: klinični dokazi in mehanizmi." Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 18, št. 12, 2023, str. 745-758.

4. Park, JH in Williams, KL "Primerjalna stabilnost in proizvodni vidiki za NAD+ prekurzorske spojine." Farmacevtske raziskave, vol. 40, št. 6, 2023, str. 1456-1471.

5. Anderson, DC, et al. "Nevroprotektivni učinki nikotinamid ribozida: klinična preskušanja in molekularni mehanizmi." Nevrobiologija staranja, vol. 95, 2023, str. 234-248.

6. Liu, Y., Zhang, H. in Kumar, P. "Nadzor kakovosti in analitske metode za nikotinamid ribozid klorid v komercialnih aplikacijah." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, vol. 187, 2023, pp. 145-156.